Dopo gli ultimi scontri che l'hanno visto protagonista, John Rambo (Sylvester Stallone) si è ritirato nella Tailandia settentrionale, dove lavora su un battello sul fiume Salween al confine tra la Tailandia e la Birmania, a poca distanza dal conflitto tra i birmani e la popolazione perseguitata dei Karen, dove la guerra civile più lunga al mondo è arrivata al suo sessantesimo anno. Rambo conduce una vita solitaria nelle montagne coperte dalla giungla, pescando e catturando serpenti velenosi da vendere, e ha abbandonato da molto tempo i combattimenti, limitandosi a osservare questa regione straziata dalla guerra. Tutto cambia quando un gruppo di missionari cerca la "guida americana del fiume". Sarah (Julie Benz) e Michael Bennett (Paul Schulze) avvicinano Rambo e gli spiegano che i militari birmani hanno riempito di mine i sentieri rendendo troppo pericoloso viaggiare via terra. Così, gli chiedono di guidarli nel fiume Salween e di lasciarli alla loro meta, in modo da poter fornire scorte di medicinali, cibo e bibbie alla popolazione perseguitata dei Karen che abitano sulle colline. Dopo aver inizialmente rifiutato di spingersi fino in Birmania, Rambo accetta di accompagnarli in un luogo prestabilito. Due settimane più tardi, il pastore Arthur Marsh (Ken Howard) rivela a Rambo che i missionari non sono tornati, che sono stati fatti prigionieri in un campo militare birmano e che stava assumendo un gruppo di mercenari (Graham Mctavish, Matthew Marsden, Tim Kang, Rey Gallegos e Jake La Botz) con l'obiettivo di recuperarli e riportarli a casa. Anche se la riluttanza di Rambo per la violenza e il conflitto sono evidenti, lui sa di dover dare una mano ed accetta di portare i mercenari su per il fiume fino alla zona sconvolta dalla guerra. Quello che ne consegue è una discesa all'inferno sulla Terra.